• Joaquin Phoenix thủ vai Arthur Fleck / Joker: Một người bị tâm thần và nghèo khổ đã từng mưu sinh bằng nghề làm chú hề tại các buổi tiệc và đồng thời cũng là một diễn viên hài độc thoại bị khinh thường bởi xã hội, anh đã từng có tiền sử lạm dụng thể chất và tinh thần dẫn đến việc trở thành một tên tội phạm hư vô với tích cách lấy cảm hứng từ chú hề.
• Lady Gaga thủ vai Tiến sĩ Harleen Quinzel / Harley Quinn: Một cô bác sĩ tâm thần ban đầu được giao nhiệm vụ điều trị cho Arthur nhưng sau cùng bởi sự tò mò của mình, cô đã trở nên ám ảnh và hình thành một mối quan hệ lãng mạn đầy chết chóc với anh.[3][4]
• Zazie Beetz thủ vai Sophie Dumond: Một người mẹ đơn thân và đồng thời cũng là hàng xóm cũ của Arthur.[5]

Ngoài ra, phim còn có sự tham gia của Brendan Gleeson, Catherine Keener, Jacob Lofland và Harry Lawtey trong các vai diễn chưa được tiết lộ.[6][7][8].